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   Psicoanálisis y Epigenética

Psicoanálisis y Epigenética, una congruente convergencia y una alianza a consolidar
  Por Alfonso Luis Masotti
   
 
... epigenetic mechanisms have been linked to associative fear conditioning, extinction of learned fear, and hippocampus-dependent spatial memory formation. Intriguingly, in one experimental system epigenetic marks at the level of chromatin structure (histone acetylation) have been linked to recovery of memories that had appeared to be “lost”; i.e. not available for recollection. Environmental enrichment has long been know to have a positive effects on memory capacity, and recent studies have suggested that these effects are at least party due to the recruitment of epigenetic mechanisms by environmental enrichment. Finally, an uncoupling of signal transduction pathway from the regulation of epigenetic mechanisms in the nucleus has been implicating in the closure of developmental critical periods. (That) (…) suggest a new perspective on experience-dependant dynamic regulation of epigenetic mechanism in the adult nervous system…1


Barry Lester et al2. han sugerido que el desarrollo y origen de las enfermedades en la vida adulta posterior del individuo o sujeto, está determinado desde el feto, a partir de la existencia de un programa de modalidades de respuesta al entorno (en su expresión inglesa, “environmental programming”) por el cual se adquiere un sesgo individual en la interpretación y respuesta a las señales del entorno. Afirman que estos efectos son debidos en parte a mecanismos epigenéticos, y se interrogan si la descripción de estos mecanismos pudiera explicar no sólo el sesgo individual que justifican los rasgos fenotípicos de cada individuo, sino también su proclividad a enfermar. Este particular campo de interés investigativo actualiza el concepto freudiano de “Series complementarias”. Freud lo utilizó por primera vez para explicar su teoría sobre las neurosis. En las Lecciones introductorias al Psicoanálisis3 afirmó que la etiología de las neurosis no consistía en que un factor endógeno incidiese particularmente sobre otro exógeno o viceversa, por cuanto ambos factores mantendrían una relación intrínseca en el compromiso del desarrollo de la neurosis. Freud le reconoce al factor endógeno (la fijación al “trauma”) un doble origen en su conformación, por un lado admite la relevancia de una determinación hereditaria, y por el otro, el acopio de la calidad y la valoración apreciativa de las experiencias infantiles como determinantes del mismo, mientras que para el factor exógeno sólo le reserva el lugar del desencadenante de la situación de no confirmación de la expectativa o deseo (se refiere específicamente al valor interpretativo asignado al entorno, en su calidad de traumático). A pesar de la ambigüedad que la “expresión” de la hipótesis encierra en su alegato, resulta obvio que se refiere a un intento de precisión en la descripción de las interrelaciones entre natura y nurtura, de modo que su justificación es absolutamente consistente, consecuente y congruente con los actuales conocimientos sobre el área. No se trata pues, de discutir la existencia o no de la neurosis como cuadro psicopatológico, sino la de valorar la atribución de esas relaciones intrínsecas entre sujeto psíquico, entorno y organismo, expresadas en términos de regulación celular, neuroquímica y molecular. Desde esta perspectiva, resulta obvio que el desarrollo explicativo freudiano no se adecua a la exigencia escolástica con que hoy se expresan estas interrelaciones, pero demuestra con precisión su preocupación por justificarla. El acápite del presente trabajo es un claro ejemplo de cómo estos mecanismos perturban el comportamiento a través de la implicancia de las apreciaciones valorativas implícitas en las experiencias subjetivas asignadas al entorno. Lester et al. proponen denominar a este campo de estudio “Comportamiento Epigenético”, y más allá de si nos pueda parecer adecuada o no la asignación, lo describen como la aplicación de los principios epigenéticos a la investigación fisiológica, genética y psicológica de las reacciones somáticas vinculadas a las respuestas a las cambiantes condiciones del entorno, tanto en animales humanos como no humanos. Este estudio sobre los cambios químicos, la expresión génica y los procesos biológicos relacionados con las experiencias apreciativas implícitas en la experiencia subjetiva o individual, con las que el sujeto o el individuo afronta sus avatares o vicisitudes, no hay duda que compromete saberes e incumbencias de las neurociencias, de la psicología, de la psiquiatría, de la epigenética y la bioquímica molecular, y de la psicofarmacología.

Desde una amplia perspectiva, la epigenética se ha propuesto el estudio comparativo entre la conducta adaptativa o des-adaptativa y la actividad de transcripción génica, de modo de establecer parámetros de actividad relacionados con la salud y la enfermedad. La regulación epigenética –también conocida de un modo general como remodelación de la cromatina- tiene en el SNC en particular, por objeto, la descripción de procesos relacionados a la actividad de transcripción vinculada con la expresión génica, la que es controlada por la cromatina (un sistema de empaquetamiento que limita el acceso a determinados tramos del ADN, sin que se altere la secuencia de sus bases). La actividad de remodelación de la cromatina es verdaderamente compleja, y compromete múltiples modificaciones de las histonas. El ADN es un cordón de dos metros de longitud que logra “acomodarse” dentro del diminuto tamaño del núcleo de la célula. Para lograr “ajustarse” a ese pequeño ámbito, se enrolla alrededor de millones de proteínas (las histonas) de igual manera que el hilo en una bobina, aliñándose de modo de formar un collar en el que sus cuentas son las histonas y el ADN, el hilo que las envuelve y las une. De este modo el ADN se comprime unas 10.000 veces. A su vez, los factores de transcripción (enzimas) son las “llave en mano” que encienden la actividad génica. En el SNC, la modificación de las histonas está invariablemente asociada a la actividad de transcripción y expresión génica, actividad que se inicia con la desestabilización de las proteínas (histonas) –los ladrillos con los que se construyen los nuevos enlaces sinápticos. Afirman Day, JJ & Sweatt, JD4 que en el SNC, los mecanismos epigenéticos asociados a estas alteraciones de la cromatina, son la llave reguladora de la memoria de largo plazo, y por lo tanto, resultan objetivos terapéuticos potenciales en la asistencia y mejoramiento de las patologías que perjudican o disminuyen el rendimiento de la memoria, como los observados en los síndromes post-traumáticos o en los propios procesos neurodegenerativos de las demencias. La denominación de estos procesos se concreta en función de la actividad molecular que desarrollan, por ejemplo, se denomina acetilación al factor de transcripción en el que interviene un grupo acetilo, metilación a aquel en el cual interviene un grupo metilo, y fosforilación, que es el factor de transducción celular y transcripción génica mas habitual, cuando interviene un grupo fosfato como el AMPc. Toda esta actividad comienza por las “colas” de las histonas, debido a que allí el ADN se encuentra dispuesto en forma menos compacta, y por lo tanto con mayor accesibilidad para las enzimas. Esta desestabilización iniciada por las enzimas debe ser considerada como la “llave” que inicia el proceso de transcripción. El repertorio de posibilidades para modificar las histonas es muy amplio, y me he referido muy brevemente a los tres factores de transcripción más investigados. Científicos del Max Planck de Genética Molecular de Berlín han descubierto que la combinación del repertorio de las modificaciones de las histonas es lo que decide cuándo y con qué intensidad puede ser leído y expresado un gen.

Day, JJ & Sweatt, JD han señalado que está lo suficientemente acreditado que la formación y acumulación de memoria requiere de prolongados cambios en los circuitos neuronales, a los que la metilación del ADN contribuye, aunque no está esclarecido cuáles de los procesos de la metilación pudieran resultar en una alteración de la función que promoviese la formación de memoria. Aunque los patrones de metilación difieren entre sí de acuerdo a las estructuras neuronales competentes y disponibles para el almacenaje y consolidación de la memoria, a la pregunta de cómo la expresión génica puede afectar la función neuronal que contribuye con el comportamiento, Day & Sweatt responden que la metilación del ADN es una regulación dinámica en el SNC del adulto que está involucrada con las respuestas asociadas a las experiencias asimiladas por el sujeto o individuo en relación a las cambiantes condiciones del entorno. Por otro lado, los cambios en la metilación del ADN asociados a la acetilación de las histonas y a la fijación al factor de transcripción coligado al gen promotor del receptor de glucocorticoides, modifican y/o alteran los circuitos de reactividad, pudiéndose prolongar estas alteraciones a lo largo de la adultez y constituir una “carga alostática” o estado de desregulación autónoma, y conformar una enfermedad de la adaptación (erróneamente denominadas enfermedades psicosomáticas). Estas alteraciones, producidas como consecuencia de una “programación ambiental” es decir, impuestas por las cambiantes condicionamientos del entorno a los que el sujeto responde “sistemáticamente”, demuestra que a pesar de la estabilidad intrínseca del marcador epi-genómico, éste expresa un potencial dinámico, competente e inclusive reversible, que genera variaciones individuales en la respuesta conductual y endocrina, cuya co-implicancia sugiere una relación causal y recíproca entre la modificación epigenética y la enfermedad, inclusive mental . El proceso de acumulación de memoria de largo plazo asociada a los comportamientos que promueven la sobrevivencia requiere la convergencia y coordinación de múltiples factores de transcripción que regulan la expresión génica. Levenson JM et al. afirman que aún en la expresión de un simple gen se requiere de la acción integrada de numerosos pasos relacionados con las marcas o señalamientos donde comienza la actividad de transcripción, y que la regulación de la expresión génica durante la consolidación de la Memoria de Largo Plazo requiere de la acción coordinada de varios factores de transcripción, alegan por lo tanto, que la expresión génica es el reflejo de esa coordinación, la que a su vez es sensible al contexto molecular circundante. Por ejemplo, el re-aprendizaje de nuevos condicionamientos del contexto de un aprendizaje adversativo ya incorporado y relacionado con la respuesta de miedo, está inducido por estas marcas o señalamientos o etiquetado que posibilitó el aprendizaje anterior, en las que se ha comprobado que la diacetilación de las histonas se desempeña como un factor que promueve ese nuevo aprendizaje pero que a la vez reactiva registros supuestamente perdidos. Estas implicancias le han permitido considerar a Levenson & Sweatt, que un posible componente en los desórdenes cognitivos sea la ausencia de la participación de los mecanismos epigenéticos que son necesarios en la función cognitiva en la maduración del SNC, y que pudiera explicar alteraciones en los sistemas de respuesta sistémica conductual vinculada a diversos síndromes, como los relacionados con los trastornos en el desarrollo, como autismo y retardo mental, en alteraciones severas de la memoria implícitas en las demencias, e incluso en los cuadros adictivos.

*Nota de la redacción: El Dr. MASOTTI se desempeña actualmente como Asesor científico en el Área de Psicoanálisis y Epigenética de esta Editorial, y como Director Jefe de la Sección del mismo nombre.

[1] SWEATT, JD: “Experience-Dependent epigenetic modifications in the CNS” Biological Psychiaty, 65(3): 191-197, 2009

[2] LESTER, BM; TRONICK, E; NESTLER, E; ABEL, T.; KOSOFSKY, B; KUZAWA, CW; MARSIT, CJ; MAZE, I; MEANEY, MJ; MONTEGGIA, LM; REUL, JMHM; SKUSE, DH; SWEATT, JD & WOOD, MA: “Behavioral Epigenetics” Annals of the NY Academy of Sciences, 1226:14-33, 2011

[3] FREUD, S: Obras completas, Biblioteca Nueva, Madrid, 1974

[4] DAY, JJ & SWEATT, JD: “Epigenetic modifications in neurons are Essentials for formation and storage of behavioral memory” Neuropsychopharmacology Reviews, 36:357-358, 2011, p. 357: “…these findings indicate that epigenetic mechanisms are key regulators of long term memory and reveal several potential therapeutic targets for the amelioration of memory-related diseases. Nevertheless, a number of important questions remain to be answering. For example, it is unclear whether diverse histone marks and DNA methylation profiles operate in relative isolation or are integrating as part of an “epigenetic code” to generate meaningful changes in gene expression and behavior. In addition, it is unclear how cell-wide changes, associated with epigenetic modifications interacts with synapse-specific changes long believed to underlie learning and memory processes. Finally, it is uncertain how specific epigenetic modifications are targeted within a cell and how the kinetics underlying such modifications may differ between brain regions to confer circuit-specific epigenetic patterns…”

[5] DAY, JJ & SWEATT, JD: “DNA methylation and memory formation” Nature Neurosciences Epigenetic Vol. 13(11):1319-1323, 2010.

[6] Me refiero a la descripción de los procesos celulares y moleculares que participan de la interacción recíproca entre el genoma y el medio externo. El estudio de los factores epigenéticos comprometidos en la transducción de los cambiantes rasgos de entorno en cambios estables en la plasticidad neurona, en pautas endocrinas persistentes y en el comportamiento, se nos presenta como la concreta respuesta al interrogante de ¿Cuáles son los procesos orgánicos que median la respuesta adaptativa o des-adaptativa en función de las experiencia previas? y ¿Cómo pueden estos cambios producir alteraciones cerebrales permanentes? Diversos factores de crecimiento en la embriogénesis y en las primeras etapas del desarrollo ontogénico, con el acrecentamiento de las experiencias de vida, la proliferación dendrítica y las interconexiones con diversos circuitos cerebrales, como los sistemas de reactividad vinculados a los juicios de apreciación apetitiva o adversativa, juegan un rol determinante en el desarrollo neuronal del cerebro,  que pudieran luego generar una disgenesia o “carga alostática”, entendida ésta como el programa de respuestas dadas al entorno en función de la historia de vida y los cambios hormonales asumidos por esta interacción. A este programa de respuestas dadas al entorno se los denomina Mecanismos Epigenéticos.

[7] LEVENSON, JM; CHOI, S; LEE, SY; CAO, YA; AHN, HJ; MORLEY, KC; PIZZI, M; LIOU, HC & SWEATT, JD: “A bio-informatics análisis of memory consolidations reveals involvement of transcription factor C-Rel” J. Neurosciences 24(16):3933-3943, 2004.

 
 
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