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   Psicoanálisis y Epigenética

Psicoanálisis y epigenética, una justificación de la variabilidad individual y diversidad reactiva
  Por Alfonso Luis Masotti
   
 

“…Los genes no codifican el comportamiento de forma directa, menos pudieran dan cuenta de éste, tampoco logran expresar las apreciaciones valorativas asignadas a las experiencias en función de los desafíos impuestos por el entorno, pero sí contribuyen codificando productos moleculares que coadyuvan al gobierno de las funciones cerebrales a través de las cuales se expresa la conducta, reflejando a nivel celular y molecular las mutuas y recíprocas interacciones entre el genoma y el medio ambiente…1

Investigaciones recientes basadas en poblaciones humanas y no humanas2 han sugerido que el comportamiento (entendido éste como la integración y balanceo de diversos rasgos conductuales vinculados a la personalidad, desde los más simples hasta las mas complejas motivaciones y deseos, e incluso la psicopatología y el comportamiento des-adaptativo, las destrezas individuales y los comportamientos relacionados con la conservación y el mantenimiento de la salud física y mental) tiene sus bases en la expresión génica. Desde esta perspectiva, Lester et al. proponen denominar “Comportamiento epigenético” al campo de conocimiento cuyos objetivos pretenden aplicar los principios epigenéticos a la investigación fisiológica, genética y psicológica de las reacciones somáticas vinculadas a las respuestas asociadas a las cambiantes condiciones del entorno. Este estudio sobre los cambios químicos, la expresión génica y los procesos biológicos relacionados con las experiencias apreciativas implícitas en la experiencia subjetiva o individual, con las que el sujeto o individuo afronta los avatares o vicisitudes que le propone un entorno constantemente cambiante, es el fundamento del origen de la variabilidad fenotípica, y a la vez, convergencia de diferentes campos de conocimiento, como el de las neurociencias, la epigenética y la bioquímica molecular, y por supuesto, el del psicoanálisis y la psicología3. Y si bien los genes no expresan ni codifican el comportamiento de forma directa ni dan cuenta de éste, y mucho menos pudiesen expresar condiciones valorativas asociadas con la conducta, sí contribuyen codificando productos moleculares que coadyuvan al gobierno de las funciones cerebrales, a través de las cuales se expresa la conducta, como por ejemplo en la fijación de modos de reactividad, incluso patológicos, que pudieran afectar el comportamiento y la actividad mental. Estos procesos son indudablemente sensibles a las mutuas y recíprocas influencias e interacciones entre el genoma y el medio ambiente. De modo que las interacciones entre la dinámica socio-ambiental y el genoma resulta determinante para la variación fenotípica de las especies, a tal punto de influir y alterar el neurodesarrollo del individuo, habiéndose demostrado incluso que las condiciones de privación, fuesen físicas o sociales, como eventos o circunstancias adversas, afectan el neurodesarrollo. Recientes evidencias de estas interacciones, obtenidas en protocolos de investigación en linajes de animales, han identificado e implicado a diversos procesos moleculares en la regulación de la expresión génica ligada a los comportamientos de largo plazo relacionados con conductas de preservación de la vida, como por ejemplo, las conductas relacionadas con los cuidados a la progenie. Estos efectos epigenéticos parecen relacionar las condiciones sociales del entorno con un determinado nivel de actividad biológica. Es más, existe una fuerte evidencia del impacto trans-generacional de estas interacciones sobre las sucesivas camadas4. Por otro lado, resulta evidente que las interacciones entre fenotipo y genotipo son realmente complejas, e incluyen procesos relacionados con el neurodesarrollo y con el despliegue de procesos tanto fisiológicos como conductuales que comprometen una constelación de diversos niveles de análisis, los que hacen que existan plausibles razones para la discusión de las discrepancias en los resultados de los que se presume comúnmente como interacciones entre el genoma y el entorno, y de su debatible detección. Algunas razones metodológicas que avalan esta crítica responden a la controversia acerca de si resultan adecuados los estudios de correlaciones entre variables del entorno y las alteraciones en la expresión genómica. Las diferencias observadas entre los factores contextuales y el variado rango de reacciones genómicas, en las que por supuesto no existen modelos lineales de estas recíprocas relaciones, hacen confusos los límites de causalidad recíproca entre unos y otros. No obstante, y teniendo en cuenta la querella sobre la interpretación acerca de cómo el contexto altera la expresión génica, muchos paradigmas de investigación sobre las interacciones entre el entorno y la reacción genómica han cruzado datos de comparaciones longitudinales con patrones de desarrollo con relativo éxito. Shanahan, MJ & Hofer, SM 5 han sugerido una tipología que identifica cuatro mecanismos de modulación de la expresión génica con niveles formales de confiabilidad, y heurísticos de evaluación multivariada, y estudios farmaco-genómicos y nutri-genómicos han revelado los efectos que las toxinas del medioambiente producen sobre la actividad genómica, mediante ingesta que altera los patrones dietarios con significativos cambios sobre la salud general. Acorde con el modelo de diátesis-estrés, los resultados han avalado la conclusión que los estresantes ambientales interactúan con las predisposiciones personales para producir un estado alostático6, que pudiera confluir en una carga alostática transmitida a la progenie7.

Más allá de los desafíos metodológicos que estos paradigmas proponen, el problema de la evaluación de cómo el contexto social influye sobre la expresión génica no tiene una resolución simple. Shanahan & Hofer han establecido cuatro mecanismos básicos por los cuales el contexto social pudiera moderar o modular la influencia del genotipo sobre el fenotipo, por ejemplo, pueden accionar directamente, o compensar la disposición (diátesis), o estimular un fenotipo contrario a pesar de la propensión genotípica o por el contrario, disparar el potencial genotípico. Afirman que el establecimiento de esas cuatro tipologías, aunque provisionales, no son siempre tempranamente identificadas, circunstancia que exige un marco de trabajo parsimonioso, y la mayor de las veces, una perspectiva del curso del desarrollo de la propia vida del individuo o sujeto de estudio, cuyas limitaciones resultan concernientes a las propias conceptualizaciones y medidas en que se haya evaluado el contexto social en el que se desarrollase o desempeñase el espécimen o individuo. No obstante, Shanahan & Hofer sugieren que la existencia de diversidad reactiva dependiente de diferencias en el rendimiento metabólico es consistente no sólo con diferencias individuales en el comportamiento y la interacción social8, sino que estas diferencias fenotípicas, incluso observadas en humanos, pudieran explicar la diversidad en la incidencia de morbilidad en determinadas enfermedades, incluso mentales. Por ejemplo, estas comparaciones han permitido determinar como cierto el riesgo a padecer esquizofrenia relacionada con la expresión del gen 1q, aunque sus efectos sobre la población general son en realidad, muy bajos9.

El caso de la evaluación de las condiciones que disparan las interacciones entre el genoma y el entorno en los eventos de la vida ilustra inevitablemente, el problema de la conceptualización de los estudios sobre comportamiento genético, por cuanto el sentido de las experiencias individuales sólo puede ser inferido. Por ejemplo, estudios con monos han demostrado que los maltratos en etapas tempranas de la vida producen alteraciones en los sistemas de neurotransmisión. Estas alteraciones, observadas también en humanos, continúan en la vida adulta y se relacionan de manera positiva con comportamiento agresivo, pero resulta especulativo afirmar que predispongan a un comportamiento adulto antisocial, sino que contribuyan o que operen de manera significativa agravando la condición “natural”. De modo que la incidencia de las experiencias sociales desventajosas sobre el comportamiento es siempre atribuida de manera accidental, contingente y potencial. A pesar de ello, en estudios de cohorte longitudinal acorde con indicadores de status socio-económico, raza, etnias, género, experiencias familiares presentes y pasadas, condiciones de vivienda y vecindario y condiciones generales de trabajo y/o desempeño laboral, ha sido suficientemente acreditada. Por lo tanto, el desafío actual consiste en determinar de qué modo influyen estas condiciones sobre el medio interno del sujeto, en la actividad de la expresión génica y de cómo estas alteraciones influyen sobre el comportamiento. En definitiva, se trata de identificar los mecanismos génicos que participan de la modulación del entorno sobre el medio interno, y de cómo estos procesos influyen o modulan la diversidad subjetiva. En “Mecanismos epigenéticos en la Avocación de Deseo”10 he insistido en que no puede haber duda respecto de que los mecanismos epigenéticos involucrados en la acumulación de información, representan un modelo de unificación teórica que explica en términos de regulación celular, neuroquímica y molecular cómo procesan los seres vivos las cambiante condiciones del entorno y responden de manera adaptativa o des-adaptativa a esas particulares condiciones impuestas por el entorno, en las que los procesos mentales implicados en la respuesta e involucrados en esas estrategias, puedan ser explicados del mismo modo. Levenson & Sweatt enfatizan que el mecanismo de acumulación de información celular es análogo al de acumulación de memoria en el sistema nervioso, y que las alteraciones que se producen a nivel celular también son análogas a los cambios en el sistema nervioso vinculados a la preservación de los comportamientos de largo plazo, tales como la disciplina alimentaria, defensa, reproducción y termogénesis. Un ejemplo prototípico a nivel de la embriogénesis, es la diferenciación celular en los mamíferos. Una vez que el precursor celular embrionario comienza la diferenciación de un determinado tipo de célula, por ejemplo las células del hígado, las células subsiguientes, “hijas” de éstas, son competentes para generar las miles de divisiones celulares requeridas a lo largo de la vida animal. Pero, ¿cómo es posible que una célula del hígado pueda recordar sus características cuando inicia su replicación? Resulta absolutamente claro que la información no está contenida en la secuencia de su propio ADN. Entonces, es indudable que la respuesta a esta pregunta compromete a los mecanismos epigenéticos, los que permiten identificar a los procedimientos de transcripción y ponerlos en marcha mediante la expresión genómica. La formación de la memoria epigenética no está limitada solamente a las células de los mamíferos, por ejemplo la floración en las plantas es inducida por estos mismos procesos. En una planta bienal que experimenta un período de intenso frío entre su primer y segundo año de existencia, requiere de un dispositivo disparador que dé inicio al proceso de floración. Esta exposición al frío determina la activación de un mecanismo epigenético que compromete la metilación del ADN ligado a una proteína específica y a la acetilación de las histonas. Este proceso dispara una serie de cambios en el patrón génico de la mitosis, mediante el cual las células “recuerdan” su exposición al crudo invierno sufrido y se preparan para la floración de la primavera. Otro ejemplo son las células “T” del sistema inmune de los mamíferos, en los que también intervienen mecanismos epigenéticos que comprometen la metilación del ADN y la modificación de las histonas. Levenson & Sweatt se han interrogado acerca de si estos mecanismos no se extendieran también a los procesos de plasticidad neuronal diferencial en el sistema nervioso y en la herencia de los adultos, en tanto pudieran resultar indispensables para la acumulación de información durante el desarrollo y para la acumulación de información necesaria para el desempeño del individuo adulto. Por lo pronto, presumen que estos mecanismos presentes en los sistemas nerviosos de los individuos adultos pudieran ser cooptados al servicio de los sistemas de información de memoria relacionada con el comportamiento de largo plazo, y de esta manera, subordinados a la incorporación de los cambios en la función neuronal de los individuos adultos. Levenson & Sweatt proponen a los mecanismos epigenéticos relacionados con el sistema nervioso como la vía específica que explica en términos moleculares cómo la información del entorno accede y modifica procesos internos en el Sistema Nervioso relacionados con procedimientos de acumulación de memoria asociados con el comportamiento de largo plazo, del mismo modo en que suceden en el caso de la diferenciación celular, a los que la estructura de la cromatina presta una dinámica potencial para integrar e interpretar cientos de señales (indicadores) desde la superficie de la célula, y así efectuar una coordinada y adecuada respuesta transcripcional11. En este caso, la modificación de las histonas resulta un adecuado mecanismo de etiquetamiento o señalamiento del genoma, que ocurre como consecuencia secundaria a la metilación del ADN. Desde esta perspectiva, se diferencian cuatro modificaciones post-translación de las “colas” de las histonas: la acetilación, la metilación, la fosforilación y la ubicuidad, las cuatro al servicio de los etiquetados epigenéticos.

Por último, las complejas y dinámicas interacciones durante el desarrollo postnatal temprano del sistema de reactividad vinculado a la respuesta de estrés y las condiciones estresantes del medio o entorno, pudieran modificar el comportamiento vinculado a la memoria de largo plazo en función de la valoración subjetiva que asumiesen las vivencias. Estas modificaciones se concretan a partir de la metilación del ADN y de alteraciones en la estructura de la cromatina, mecanismos de regulación génica de probada participación en los procesos de memoria vinculados con los aprendizajes y comportamientos de largo plazo. Las interacciones entre el entorno y el genoma del individuo durante su desarrollo (mecanismos epigenéticos) substancian de este modo la existencia de un programa medio-ambiental de la expresión génica a lo largo de la vida del individuo, que pudiese determinar alteraciones reactivas y/o cognitivas limitantes, incluso heredables para la progenie, que siendo reversibles, podrían resultar restrictivas para el desarrollo y desempeño ulterior del individuo y su linaje. Si bien la evidencia acumulada en torno de las interrelaciones entre los eventos adversos de la vida y los indicadores de distress es contingente, en parte debido a las condiciones de apreciación subjetiva de los estresantes, dichas condiciones resultan concernientes con las primeras experiencias de vida, en las que las subsecuentes pudieran adquirir un tenor similar, a pesar que los mecanismos de compensación, mejoramiento, control y/o adaptación resultan multivariados tanto a nivel fisiológico como psicológico y que constituyen a la vez, un modo particular e irrepetible de interpretar los hechos de la propia vida. Por supuesto que éste es el espacio reservado al psicoanálisis, el que aportando las condiciones de un contexto enriquecido por el propio marco operativo, promueve así, mecanismos epigenéticos compensatorios12.


*Nota de la redacción: El Dr. Masotti se desempeña actualmente como Asesor científico en el Área de Psicoanálisis y Epigenética de esta Editorial y como Director Jefe de la sección del mismo nombre.



1 MASOTTI, AL: Mecanismos epigenéticos en la Avocación de Deseo, Ed. Letra Viva Área Psicoanálisis y Epigenética, Bs. As, 2012, Cap. 1 “Ontogénesis vs. Filogénesis, pp. 29-81.
2 WOLF, M & WEISSING, FJ: “Animal Personalities: consequences for ecology and evolution” Trends in Ecology & Evolution, Vol. 27(8):452-461, 2012.
3 LESTER, BM; TRONICK, E; NESTLER, E; ABEL, T; KOSOFSKY, B; KUZAWA, WC; MARSIT, CJ; MAZE, I; MEANEY, MJ; MONTEGGIA, LM; REUL, JMHM; SKUZE, DH; SWEATT, JD & WOOD, MA: “Behavioral epigenetic” Annual NY Academy of Science, 1226:14-33, 2011; V. besides GRIFFITHS, PE & TABERY, J: “Behavioral genetics & development, historical & conceptual causes of controversy” New ideas in Psychology, doi 10.1016/jnewideaspsych.2007.07.016
4 SROUFE, LA: “Attachment & development, a prospective & longitudinal study from birth to adulthood” Attach Human Development, 7(4):349-367, 2005. WEAVER, ICG; CERVONI, N; CHAMPAGNE, FA; D’ALESIO, AC; SHAKTI, S; SECKL, JR; DYMOV, S; SZYF, M & MEANEY, MJ: “Epigenetic programming by maternal behavior” Nature Neuroscience, Vol. 7(8):847-854 2004, p 852: “…the exact causal relationship between DNA methylation and altered histone acetylation and NGFI-A bindings remains to be defined. Nevertheless, our findings provide the first evidence that maternal behavior produces stable alterations of DNA methylation and chromatin structure, providing a mechanism for the long-term effects of maternal care on gene expression in the offspring. These studies offer an opportunity to clearly define the nature of gene-environment interactions during development, and how such effects result in the sustained “environmental programming” of gene expression and function over the lifespan. It is important to note that maternal effects on the expression of defensive responses, such as increased HPA actitvity, are a common theme in biology, such that the magnitude of the maternal influence on the development of HPA and behavioral response to stress in the rat should not be surprising…”
5 SHANAHAN, MJ & HOFER, SM: “Social context in gene-environment interactions: Retrospective & Prospect” The Journal of Gerontology Vol. 60B:65-76, 2005.
6 Por “estados alostáticos” debe comprenderse a las alteraciones o sustanciaciones del los niveles de actividad de los mediadores primarios, los que participan de la interacción con el entorno, como por ejemplo los glucocorticoides, que están asociados a comportamientos en respuesta a los cambios drásticos del entorno, como las disputas por interacción social jerárquica, los cambios climáticos estacionales, la enfermedad, la amenaza de los predadores y las alteraciones ecológicas por polución, y por “alostasis” a la reacción desatada ante el desbalance de los mediadores primarios, los que pudieran desplegar una producción excesiva e inadecuada de otros mediadores, como los observados en las perturbaciones de los niveles de cortisol, presente en varias patologías. Otros ejemplos, son la hipertensión, aumento de la respuesta inflamatoria, alteraciones en la liberación del factor de liberación corticotrópico (CRF), aumento de las citokinas con aumento del riesgo de los desórdenes autoinmunes.
7 WEABER, ICG; CHAMPAGNE, FA; BROWN, SE; DYMOV, S; SHARMA, S; MEANEY, MJ & SZYF, M: “Reversal of maternal programming of stress response in adult offspring through methyl supplementation: Altering epigenetic marking later in life” J Neuroscience 25(47):11045-11054, 2005. MEANEY, MJ & SZYF, M: “Environmental programming of stress response through DNA methylation: life at the interface between a dynamic environment and a fixed genome” Dialogues Clinical Neuroscience, 7:103-123, 2005.
8 BIRO, PA & STAMPS, JA: “Do consistent individual differences in metabolic rate promote consistent individual difference in behavior?” Trends in ecology & Evolution, Vol. 25(11): 653-659, 2010.
9 LEVINSON, DF; HOLMANS, PA; LAURENT, C; RILEY, B; PULVER, AE; GELMAN, PV; SCHWAB, SG; WILLIAMS, NM; OWEN, MJ; WILDENAUER, DB; SANDERS, AR, NESTADT, G; MOWRY, BJ; WORMLEY, B; BAUCHÉ, S; SOUBIGOU, S; RIBBLE, R; NERTNEY, DA; LIANG, KY; MARTINOLICH, L; MAIER, W; NORTON, N; WILLIAMS, H; ALBUS, M; CARPENTER, EB; DE MARCHI, N; EWEN-WHITE, KR; WALSH, D; JAY, M; DELEUZE, JF; O’NEIL, FA; PAPADIMITRIOU, G; WEILBAECHER, A; LERER, B; O’DONOVAN, MC; DIKEOS, D; SILVERMAN, JM; KENDLER, KS; MALLET, J; CROWE, RR & WALTERS, M: “No major schizophrenia locus detected on chromosome 1q in a large multicenter sample” Science Vol. 296:739-741, 2002; HOLMANS, PA; RILEY, B; PULVER, AE; OWEN, MJ; WILDENAUER, DB; GEJMAN, PV; MOWRY, BJ; LAURENT, C; KENDLER, KS; NESTADT, G; WILLIAMS, NM; SCHWAB, SG; SANDERS, AR; NERTNEY, M; MALLET, J; WORMLEY, B; LASSETER, VK; O’DONOVAN, MC; DUAN, J; ALBUS, M; ALEXANDER, M; GODARD, S; RIBBLE, R; LIANG, KY; NORTON, N; MAIER, W; PAPADIMITRIOU, G; WALSH, D; JAY, M; O’NEIL, A; LERER, FB; ; DIKEOS, D; CROWE, RR; SILVERMAN, JM & LEVINSON, DF: “Genome-wide linkage scan of schizophrenia in a large multicenter pedigree sample using simple nucleotide polymorphirsms” Molecular Psychiatry 14(8):786-795, 2009
10 MASOTTI, AL: Mecanismos epigenéticos en la avocación de deseo, Op. Cit.
11 LEVENSON, JM & SWEATT, JD: “Epigenetic mechanisms in memory formation” Nature Reviews, Vol. 6:108-118, 2005, p. 109: “…Epigenetic mechanisms sub serve changes in neural function in the adult that are components of memory at the behavioral level. We propose that epigenetic processes constitute a uni-field set of molecular mechanism that allow information storage in systems as diverse as yeast, plants, cellular differentiation and memory storage in the mammalian CNS. To this end, we view chromatin as a dynamic structure that can integrate potentially hundreds of signals from the cell surface and affect a coordinated and appropriate transcriptional response…”
12 Sobre esta tesis, c. Mecanismos epigenéticos en la Avocación de Deseo, op. cit.
 
 
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