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   Psicoanálisis y Epigenética

Epidemiología Epigenética en Desorden Bipolar y Esquizofrenia: un nuevo orden nosológico
  Por Alfonso Luis Masotti
   
 
“…This work is at an early stage but has the potential to change our conceptions of psychiatric nosology as well as our understanding of the pathogenesis of psychopathology…1

La epidemiología Epigenética explica la enfermedad desde la perspectiva de la variabilidad epigenética. El estudio sobre los cambios químicos, la expresión génica y los procesos biológicos relacionados con los cambios impuestos por el entorno, no sólo durante el desarrollo embrionario, sino también durante los primeros estadios del desarrollo posnatal, es el fundamento del origen de la variabilidad individual fenotípica y genómica, y a la vez, convergencia de diferentes campos de conocimiento, como las neurociencias, la biología molecular, el psicoanálisis y la psicología. Esta perspectiva propone comprender a la enfermedad como un valor de desequilibrio en la interacción entre la expresión génica y las condiciones del entorno, y a la incidencia de los efectos que las condiciones del entorno pudieran imponer sobre la expresión génica (lo suficientemente amplios y variados), como el vector de ese desequilibrio. Bjornsson, Fallin & Weinberg2, impulsores de esta concepción, han incorporado a la Epidemiología Epigenética, sin proponérselo, un precepto largamente defendido por el psicoanálisis al concebir la enfermedad mental como un proceso individual y subjetivo, proceso en el cual la variación epigenética resulta determinante en la incidencia a sufrir determinada enfermedad, y en la que la conexión con el entorno condiciona su propio desarrollo. Por lo tanto, las condiciones que vinculan la variación fenotípica y genotípica con la incidencia a padecer enfermedades severas en la población general, se vincula de manera concreta con los mecanismos epigenéticos involucrados en la actividad de transcripción, mediante el silenciamiento o la expresión de específicos genes, de modo que la incidencia a sufrir determina enfermedad puede ser explicada en términos de este inter-juego entre la genética y la variación epigenética.

Esta nueva perspectiva que aporta la epidemiología epigenética de las enfermedades, se centra en la investigación de los determinantes génicos comunes a las variaciones poblacionales, asociados a la incidencia de una determinada enfermedad a lo largo de un determinado linaje. Los determinantes génicos potenciales de enfermedad, heredados durante la división celular de un determinado linaje, y su interacción con la expresión de la secuencia de variación, son la respuesta concreta a la predicción epigenética de la enfermedad. Utilizando métodos de cohorte en mellizos gemelos y no gemelos (mono-cigotos, que tienen idénticos genotipos, y di-cigotos, que comparten solo la mitad de sus genomas), criados en diferentes condiciones biográficas, socio-culturales y geográficas, se ha demostrado que los porcentuales de variabilidad epigenética han resultado lo suficientemente amplios como para inferir respecto de la incidencia al padecimiento de la enfermedad, que el fenotipo y no sólo el genotipo se hallaban involucrados, encontrándose discordancia en la incidencia de las condiciones del entorno sobre la patología, y concordancia con el origen parental de la alteración epigenética heredada. La hipótesis de la Epidemiología epigenética de la enfermedad aduce que los mecanismos epigenéticos son portadores efectivos y específicos de la variabilidad individual, mediante los cuales se concretan las interacciones entre el genotipo y los factores tanto internos como externos al individuo. La investigación de la variación de las “marcas epigenéticas”, entendidas éstas como los “lugares” por donde a partir del “reconocimiento” comienza una específica actividad de transcripción, demostró discordancia frecuente en mellizos gemelos con diagnóstico de desorden bipolar y esquizofrenia3. Esta evidencia hallada por estos investigadores, sugiere con absoluta precisión el rol decisivo asumido por los factores epigenéticos en la etiología de las enfermedades como la Esquizofrenia y el Desorden Bipolar. Si bien estos estudios están aún muy lejos de explicar la herencia de las enfermedades humanas complejas, el estudio del rol de la variación epigenética ha extendido el criterio epidemiológico en el abordaje de la “historia” de la enfermedad en cada individuo, aportando una nueva perspectiva en la comprensión de cómo la interacción entre el genoma y el medio ambiente altera las “marcas génicas”, en las cuales el estudio de las variantes o polimorfismos resultantes, permite establecer patrones de modificaciones epigenéticas asociadas a combinación familiar (linajes), que permite afirmar que la variación epigenética determinada por influencias del entorno, causa una herencia fenotípica sobre las generaciones subsiguientes, y por lo tanto, una vulnerabilidad específica a sufrir determinadas enfermedades.

Estos dos procesos, la variación epigenética y la variación de las condiciones del entorno han demostrado co-variancia significativa, lo cual permite la dilucidación de modelos de predicción de herencia epigenética, y de predicción de los efectos consecuentes de la variación epigenética específica. De este modo, la incidencia de enfermedad y la co-variación fenotípica (endofenotípica) han demostrado ser un procedimiento válido en la determinación de la incidencia a la enfermedad. Slatkin4 demostró que en la semejanza genómica entre hermanos, la contribución epigenética depende de cómo los estados epigenéticos hayan sido inducidos a través de las generaciones, aumentando o disminuyendo consecuentemente el factor de incidencia de la enfermedad en función de la co-variación fenotípica, y Farrow, Christiansen & Felman5 demostraron que los cambios epigenéticos dependen de cómo hayan sido experimentadas de manera individual las condiciones del entorno.

A pesar de las alternativas de estudio que el enfoque de Epidemiología epigenética ha aportado, las psicosis se presentan como un cuadro de la psicopatología cuya etiología, neuropatología y pato-fisiología permanecen hasta hoy, sin una precisa dilucidación. Las causas por las cuales la entidad “Psicosis” ha logrado eludir de manera persistente su esclarecimiento se relaciona con la “historia” de los diferentes abordajes y enfoques propuestos por las más diversas disciplinas, entre ellos el psicoanálisis y sus variantes, los que no han resultado ni convincentes ni determinantes a la hora de su elucidación. La dicotomía impuesta por Kraepelin en 1919 entre Esquizofrenia y Desorden Afectivo Bipolar, o sus bautismos kraepelianos de Demencia Precoz y Enfermedad Maníaco-depresiva, diferenciadas de un conjunto amorfo de “locuras” establecidas como entidades con procesos patológicos y tratamientos disímiles, se ha preservado por más de 100 años en las clasificaciones habituales de la nosología psiquiátrica y en los tratamientos. Los estudios actuales de epidemiología epigenética han demostrado puntos de coincidencia que no permiten una real distinción biológica entre Esquizofrenia y Desorden Afectivo Bipolar, y por lo tanto, desafían la dicotomía kraepeliana. Según Craddock & Owen6, existen grados significativos de co-agregación familiar entre esquizofrenia y trastorno bipolar y viceversa, y estudios recientes con gemelos han corroborado esta susceptibilidad génica y proveído evidencia en ambas patologías, diferenciado no obstante, genes específicos para una u otra. Sin embargo, esta corroboración en la especificidad génica no significa un respaldo concreto a la dicotomía kraepeliniana. A pesar de la coincidencia de zonas de actividad de transcripción alteradas, que implica necesariamente coincidencia en la actividad génica, se han observado polimorfismos de estos mismos genes, que confirman más que nada, una heterogeneidad expresiva y una polisemia sintomática consecuente, proclive a demostrar una variabilidad que no obstante ser fenotípica, sea posible consecuencia de una variabilidad endofenotípica, desdibujando las líneas definitorias trazadas por Kraepelin entre una y otra patología. Aunque la dicotomía kraepeliana parece no influir con implicancias determinantes sobre la investigación epidemiológica, porque no afectaría la arquitectura de los grupos ya definidos, la no consideración de estas variantes endofenotípicas puestas al descubierto por la Epidemiología epigenética, pudiera impedir el progreso científico del mismo modo en que la denuncia de Allouch7 a la traición de la psiquiatría con el psicoanálisis al abandonar el paradigma clínico alguna vez común a ambos, sin reflexionar sobre los motivos de este desenlace, no generase un detenimiento del progreso del conocimiento para el propio psicoanálisis. En cambio, el modelo propuesto por la Epidemiología epigenética, compatible con un concepto funcional de la patologías reunidas bajo el término “Psicosis” y susceptible a ser incluido bajo un diverso espectro de fenotipos clínicos, que reunidos bajo la coincidencia de determinada actividad génica, determinase un modo individual, particular y específico en la manifestación de la enfermedad, confirma que las condiciones subjetivas de valoración apreciativa del entorno, constituyen una condición determinante de procesos somáticos específicos. Este criterio no puede pasar desapercibido para los psicoanalistas, quienes han defendido desde el principio del psicoanálisis, una concepción de la enfermedad mental como un proceso individual y subjetivo. Las actuales investigaciones en el campo de la Epidemiología Epigenética han confirmado este supuesto que el psicoanálisis defendiese desde sus comienzos, y en contraposición de un diagnóstico unificador, como lo es el genérico de Esquizofrenia. No obstante la existencia y ejercicio de estos diagnósticos unificadores, las investigaciones clínicas han confirmado la heterogeneidad sintomática y señalado que los indicadores involucrados en este desorden, establecen diferentes niveles de compromiso con diversas estructuras, tales como la disfunción neuro-cognitiva, la dismorfía cerebral y las alteraciones neuro-químicas. Y a pesar que no todas estas variables se encuentran exhaustivamente definidas, los métodos clínicos han brindado una cierta precisión y especificidad diagnóstica apreciable. Sin embargo, se podría afirmar que el diagnóstico de Esquizofrenia como el de Desorden Afectivo Bipolar, conllevan un grado de presunción hipotética, por cuanto la hipótesis de la existencia como entidad de ambas, no ha sido ni confirmada ni refutada a la fecha, de modo que la tan mentada heterogeneidad sintomática y etiogénica mencionada en el estudio de diagnóstico de los casos clínicos, obliga a una revisión de los cuadros clasificatorios y a un nuevo orden nosológico consecuente. Incluso, el fenómeno de la variabilidad y heterogeneidad fenotípica en los diversos subtipos clínicos observados, pudiese haber aportado confusión desde los comienzos del diagnóstico de estas dos categorías nosológicas. De modo que la relación entre el perfil de los síntomas y la validación de las variables observadas, como por ejemplo la probabilidad de herencia génica de la enfermedad, resultan no lineales, fundamentalmente debido a los procedimientos diagnósticos utilizados. A pesar de ello, parece ser certero que los polimorfismos de la actividad de transcripción génica, observados en los déficits neurobiológicos que subyacen a una múltiple variedad subclínica y en otros desordenes, supone la existencia de un “espectro” esquizofrénico y de una variación subclínica de la enfermedad8. Es decir que por un lado, existe el propósito de mantener la dicotomía kraepeliana entre esquizofrenia y desordenes afectivos, a favor de sostener un espectro de enfermedades denominadas psicosis, con la intención de reunir en un patrón fenotípico un amplio espectro, incluso endofenotípico, asociado con un aún más amplio espectro de comportamientos anormales y alteraciones emocionales, y por el otro, emerge una agenda revisionista que pretende establecer como variantes los diversos subtipos clínicos de esquizofrenia en función de una etiogénesis heterogénea. Los “endofenotipos” relativos a marcas, señalamientos o solapamientos asociados a la actividad de transcripción epigenética, e implícitos en la descripción etiopatogénica y heterogeneidad clínica presuponen procesos que afectan la cognición, la morfología cerebral y la neurofisiología consecuentes, y los estudios comparativos de estos polimorfismos ofrecen promisorios resultados en relación al esclarecimiento de las condiciones clínicas de estas heterogeneidades. En vista que no existe una evidencia directa de que la “esquizofrenia” sea una enfermedad multifactorial homóloga, como tampoco de la dicotomía kraepeliana, dos son los argumentos contrapuestos acerca de si estos estudios podrían lograr establecer los límites clínicos entre variación fenotípica y endofenotípica. Uno de ellos se afirma en que los hallazgos que la psiquiatría molecular aporta, confirmarían un brazo común entre la etio-patogénesis de las esquizofrenias y el trastorno bipolar, que contradice la defensa de un fenotipo expandido dentro del diagnóstico de “psicosis”, que por otro lado la investigación clínica ha respaldado desconcertando el supuesto esmero puesto en ese equívoco por largos años, pero este mismo punto de vista también admite, que estas diferencias fenomenológicas podrían estar influenciadas por mecanismos epigenéticos9, o ser directamente los efectos de éstos, de modo que darían respaldo a la hipótesis de una heterogeneidad endofenotípica, y consecuentemente, fenotípica dentro del espectro “Psicosis”. El segundo argumento es el sostenimiento de un compuesto sintomático adicional a la heterogeneidad, que estableciese patrones o familias de actividad epigenética, las que vinculadas a la observación de linajes, pudiera anticipar un grado de predicción a sufrir la enfermedad, y cuya pertinencia de estudios de asociación genómica requiere complejos controles, y colección de datos que asocien síntomas, rasgos personales y comportamiento. Consecuentemente con estas investigaciones, la vinculación entre trauma y psicosis ha adquirido un creciente interés en el marco del estudio de estos polimorfismos. Los progresos obtenidos en la comprensión de los mecanismos epigenéticos que participan en las perturbaciones del desarrollo neuronal y que subyacen a infinidad de enfermedades mentales, tales como las antes mencionadas “Psicosis”, y las denominadas con la misma imprecisión como “autismos” han puesto de manifiesto la necesidad de establecer un nuevo orden nosológico. Por ejemplo, la co-morbilidad de los síntomas psicóticos “positivos” con los trastornos disociativos observados en las psicosis, aunque patognomónicos de TEPT (al que he sugerido denominar Secuela de estrés) y de todo síndrome incluido en el espectro post-traumático, ha impuesto una revisión de los límites entre neurosis (hoy excluida del DSM-IV) y psicosis. Por el contrario, los precoses trastornos cognitivos en el inicio de la enfermedad, tales como la perseverancia en el error, la dificultad en la reformulación de estrategias y en la revisión autocrítica de los actos, conjuntamente con una serie de razonamientos defectuosos y de laxitud asociativa, previos a los severos trastornos anímicos que presenta luego el decurso de la enfermedad, los aproxima a una confrontación entre psicosis y demencias. Andrew Moskowitz 10 propone que los síntomas positivos de la esquizofrenia (fabulaciones, delirios y alucinaciones), incluidos en los criterios de diagnóstico de enfermedad del DSM-IV, tienen una correlación directa con los traumas y trastornos disociativos en la niñez, y que el desempeño de estas producciones tienen una vinculación concreta con las narrativas personales autobiográficas, las que se nutren de los recuerdos y pensamientos del paciente con un grado de laxitud asociativa. Existe abundante bibliografía que confirma los supuestos de Moskowitz en cuanto a considerar a los síntomas “positivos” de las psicosis como recordatorios del trauma, concurrentes con déficits de la función cognitiva, y recuperos o actualizaciones de contenidos mnemónicos que se realizan sin el contexto histórico y biográfico apropiado. En Reminiscencias, ¿un mecanismo restaurador o desestabilizador?11 he propuesto que estos recuperos son estado dependientes de la situación traumática que originó la respuesta de estrés, en el contexto de una función evocativa ya de por sí, discrecional, con cierto grado de inexactitud en la determinación del contenido evocado y con tendencia a la generalización, y en La evocación mnemónica, paradigma de la integración somato-psíquica12 me he ocupado de describir puntualmente los vínculos entre trastornos disociativos y la respuesta de estrés, ya en este año, en Mecanismos epigenéticos en la Avocación de deseo o ¿Por qué la evocación mnemónica logra desestabilizar la memoria consolidada y eventualmente modificar la expresión génica?13, he detallado las conexiones entre la respuesta de estrés, las alteraciones mnemónicas y los mecanismos epigenéticos asociados, es decir aportado las justificaciones teóricas que explican las interacciones entre natura y nurtura, integrando una teoría psicológica del evocar consistente y congruente con los últimos hallazgos de la biología molecular en ese área, y respaldando un presupuesto psicoanalítico defendido desde sus comienzos, como lo es las singularidad individual en los procesos de enfermedad, confirmada por estos estudios de biología molecular14.

No cabe la menor duda que la investigación en Epidemiología epigenética se halla aún inconclusa, pero los hallazgos aportados por ésta han ampliado la comprensión de la patogénesis, generando una revisión nosológica de la psicopatología.


Nota de la redacción: El Dr. Masotti se desempeña actualmente como Asesor científico en el Área de Psicoanálisis y Epigenética de esta Editorial, y como Director Jefe de la Sección del mismo nombre.


1 OWEN, MJ; CRADDOCK, N & JABLENSKY, A: “The genetic deconstruction of psychosis” Schizophrenia Bulletin Vol. 33(4): 905-911, 2007, p. 905
2 BJORNSSON, HT; FALLIN, MD & WEINBERG, P: “An integrated epigenetic and genetic approach to common human disease” Trends in genetics, Vol. 20(8):350-358, 2004
3 KATO, T; IWAMOTO, K; KAKIUCHI, C; KURATOMI, G & OKAZAKI, Y: “Genetic or epigenetic difference causing discordance between monozygotic twins as a clue to molecular basis of mental disorders” Molecular Psychiatric, 10:622-630, 2005
4 SLATKIN, M: “Epigenetic inheritance and the missing heritability problem” Genetics, 182:845-850, 2009
5 FARROW, RE; CHRISTIANSEN, FB & FELMAN, M: “Environment- sensitive epigenetic & heritability of complex diseases” Genetics, Vol. 189:1377-1387, 2011, p. 1378: “…Little theoretical work has investigated the interaction between epigenetic and environmental effects on heritability when both epigenetic and environmental states are heritable. Here we present a model in which the rates of epigenetic change depends o the environment experienced by the individual. Correlation between the environmental state of an individual and those of its parents will thus generate correlation between states of parents and offspring (…). We assume that individuals may experience on or two distinct environmental states, wild could reflect the presence or absence or a cultural interaction (such as maternal grooming of offspring), a particular diet, or even a geographical or social position. The environment allows population stratifications such that individual may preferentially find their partners in the environment where they develop…”
6 CRADDOCK, N & OWEN, MJ: “The beginning of the end for the Kraepelinian dichotomy” British Journal of Psychiatry 186:364-366, 2005
7 ALLOCH, J: “Despatologizaciones: homosexualidad, transexualidad… ¿otra más?” Imago Agenda, enero de 2013, traducción de Pérez, M & Puerta, MV
8 HALLMEYER, JF; KAKAYDJIEVA, L; BABCOCK, J; DRAGOVIC, M; HOWELL, S; MICHIE, PT; ROCK, D; VILED; WILLIAMS, R; CORDER, EH; HOLLINGSWORTH, k & JABLENSKY, A: “Genetic evidence for a distinct subtype of schizophrenia characterized by pervasive cognitive deficit”, Annual Journal Human Genetics 77:468-476, 2005; CRADDOCK, N; O’DONOVAN, MC, OWEN, MJ: “The genetics of schizophrenia and bipolar disorder: dissecting psychosis” Journal Medicine Genetic 42:193-204, 2005; JABLENSKY, A: “Sub-typing schizophrenia, implications for genetic research” Molecular Psychiatry 11:815-836, 2006; OWEN, MJ; CRADDOCK, N & JABLENSKY, A: “The genetic deconstruction of Psychosis” Schizophrenia Bulletin Vol. 33(4):905-911, 2007; KENNETH, S & KENDLER, MD: “Reflections on the relationship between psychiatric genetic and Psychiatric nosology” Annual Journal Psychiatry 163:11381146, 2006
9 V. MASOTTI, AL: “Fenómenos disociativos en el origen de los síntomas psicóticos” Imago Agenda nº 143, y “Perturbaciones epigenéticas del cerebro vinculadas a ¿trastornos amnésicos o procesos disociativos? En Imago Agenda, 2012.
10 MOSKOWITZ, A: “Are psychotic symptoms traumatic in origin and dissociative in kind?” Department of Mental Health; University of Aberdeen, Aberdeen, Scotland, UK, 2006
11 MASOTTI, AL: Reminiscencias, ¿un mecanismo restaurador o desestabilizador? Ed. Letra Viva, Bs. As., 2010
12 MASOTTI, AL: La evocación mnemónica, paradigma de la integración somato-psíquica Ed. Letra Viva, Bs. As., 2012
13 MASOTTI, AL: Mecanismos epigenéticos en la Avocación de deseo o ¿Por qué la evocación mnemónica logra desestabilizar la memoria consolidada y eventualmente, modificar la expresión génica? Ed. Letra Viva, Área Psicoanálisis y Epigenética, Bs. As., 2013
14-MASOTTI, AL: “Psicoanálisis y epigenética, una justificación de la variabilidad individual diversidad reactiva”, y “Una aproximación epigenética al concepto de enfermedad mental desde la perspectiva de la variabilidad individual y la hipótesis psicoanalítica de la interacción entre el medio interno y externo al sujeto” Imago Agenda, 2013

 
 
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